Mở rộng chiến tranh giữa thế giới của những người thợ săn siêu nhiên và ma quỷ. Phần 3 tiếp tục nhiệm vụ khó khăn của hai anh em Dean và Sam khi phải đương đầu với những con quỷ dữ thoát ra từ địa ngục. Họ trở thành đồng minh với một cô gái tóc vàng bí ẩn Ruby, thực chất là con quỷ đã giúp Dean thỏa thuận bán linh hồn để đổi lấy sự sống của Sam và bảo vệ họ ra khỏi vòng vây của Lilith, là con quỷ nắm giữ hợp đồng linh hồn. Những nỗ lực của họ liên tiếp bị cản trở bởi Bela Talbot, là một tên trộm chuyên nghiệp đánh cắp các cổ vật thần bí. Liệu Họ có thoát khỏi sự quyến rũ của con quỷ Lilith bí ẩn này? Và cái chết của Sam có được hóa giải khi đã hết một năm thời hạn thỏa thuận linh hồn Dean?