Bảy năm sau cuộc chiến chống lại Loa Toàn Vương, phần thắng đã thuộc về Hội Dai-Gurren. Con người sống hạnh phúc trên Trái Đất với sự lãnh đạo của Chính phủ mới. Một ngày kia, khi Simon quyết định cầu hôn Nia thì đột nhiên một thế lực tự xưng là Phản Loa Toàn Tộc xuất hiện và bắt Nia đi. Phản Loa Toàn Tộc tuyên bố rằng loài người đã tiến hoá quá nhanh và cần bị tiêu diệt vì an nguy của vũ trụ. Simon và Hội Dai-Gurren sau đó bắt đầu một cuộc chiến chống lại Phản Loa Toàn Tộc nhằm mục đích cứu lấy Nia và bảo vệ an toàn cho nhân loại và toàn thể vũ trụ.
